Neutralizzazione, funzione effettrice e imprinting immunitario delle varianti di Omicron

Natura (2023) Cita questo articolo

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Le varianti SARS-CoV-2 attualmente circolanti hanno acquisito mutazioni convergenti nei punti caldi del dominio di legame del recettore 1 (RBD) della proteina spike. Gli effetti di queste mutazioni sull’infezione e sulla trasmissione virale e l’efficacia dei vaccini e delle terapie rimangono poco compresi. Qui dimostriamo che le varianti BQ.1.1 e XBB.1.5 emerse di recente legano l'ospite ACE2 con elevata affinità e promuovono la fusione della membrana in modo più efficiente rispetto alle precedenti varianti di Omicron. Le strutture degli RBD BQ.1.1, XBB.1 e BN.1 legati alla regione legante l'antigene del frammento dell'anticorpo S309 (l'anticorpo genitore per sotrovimab) e all'ACE2 umano spiegano la conservazione del legame dell'anticorpo attraverso la selezione conformazionale e il riconoscimento alterato di ACE2 ed evasione immunitaria. Mostriamo che sotrovimab si lega avidamente a tutte le varianti di Omicron, promuove le funzioni effettrici dipendenti da Fc e protegge i topi attaccati con BQ.1.1 e i criceti attaccati con XBB.1.5. Gli anticorpi del plasma umano stimolati dal vaccino reagiscono in modo crociato con e attivano le funzioni effettrici contro le attuali varianti di Omicron, nonostante un'attività neutralizzante ridotta, suggerendo un meccanismo di protezione contro la malattia, esemplificato da S309. Le cellule B della memoria umana dirette da RBD cross-reattive sono rimaste dominanti anche dopo due esposizioni ai picchi di Omicron, sottolineando il ruolo dell'imprinting immunitario persistente.

L’emergere della variante SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) alla fine del 2021 ha segnato una nuova fase della pandemia di COVID-192, con lignaggi che ospitano decine di mutazioni di aminoacidi nella loro glicoproteina spike (S) che porta al maggiore coinvolgimento dei recettori, a un percorso alterato di internalizzazione cellulare e all’evasione senza precedenti dagli anticorpi neutralizzanti3,4,5,6 (nAbs). Di conseguenza, ondate ripetute di infezioni guidate da lignaggi successivi (come BA.1/BA.1.1, BA.2 e BA.5) si sono verificate a livello globale, anche in individui che avevano ricevuto più dosi di vaccino COVID-19.

Gli anticorpi diretti da RBD rappresentano la maggior parte dell'attività neutralizzante contro i virus corrispondenti e non corrispondenti al vaccino, mentre il dominio N-terminale è principalmente preso di mira da nAb specifici della variante7,8,9,10. A causa dell'evoluzione convergente, i lignaggi delle varianti Omicron attualmente circolanti hanno acquisito indipendentemente mutazioni di aminoacidi identiche o simili nei siti antigenici chiave nell'RBD e nel dominio N-terminale (NTD), rispetto ai loro presunti antenati BA.2 e BA.51. Il lignaggio BA.2.75.2 è aumentato di frequenza in più paesi (come l'India) e presenta le mutazioni RBD D339H, R346T, G446S, N460K, F486S e R493Q rispetto a BA.2 (Fig. 1a). CH.1.1 è emerso nel novembre 2022 e successivamente ha rappresentato circa il 12% delle infezioni in Europa e porta le mutazioni dei residui RBD K444T e L452R relative a BA.2.75.2. BN.1 discende da BA.2.75 e ospita mutazioni D339H, R346T, K356T, G446S, N460K, F490S e R493Q RBD relative a BA.2. Il lignaggio BN.1, che rappresentava più della metà dei genomi SARS-CoV-2 sequenziati in Corea del Sud nel gennaio 2023, presenta un ulteriore sequone di glicosilazione RBD N-linked nella posizione N354 a causa della mutazione K356T11. XBB è un ricombinante da BJ.1 e BM.1.1.1 (sottolignaggio BA.2.75) e l'aggiunta della mutazione G252V in S ha prodotto XBB.1, che ha D339H, R346T, L368I, V445P, G446S, N460K, F486S, F490S e sostituzioni R493Q RBD relative a BA.2 (Fig. 1a). Inoltre, il lignaggio XBB.1.5, che contiene una prolina in posizione 486 invece di una serina (F486 nel ceppo Wuhan-Hu-1 (di seguito denominato Wu)), era diventato dominante a livello globale all'inizio di marzo 2023. BQ.1 e BQ.1.1 erano dominanti in diversi paesi occidentali e rappresentavano fino al 55% di tutti i genomi SARS-CoV-2 sequenziati negli Stati Uniti nel gennaio 2023. BQ.1.1 ha mutazioni R346T, K444T e N460K RBD rispetto a BA.5 ( Figura 1a). In questo articolo, ci proponiamo di comprendere in che modo la costellazione di mutazioni S nelle varianti circolanti di SARS-CoV-2 influisce sulle proprietà funzionali virali e sulle contromisure cliniche disponibili, inclusi vaccini e anticorpi terapeutici. Inoltre, indaghiamo le risposte immunitarie umorali e della memoria in coorti umane rappresentative delle esposizioni nel mondo reale ai vaccini SARS-CoV-2 e COVID-19 per studiare l’imprinting immunitario e guidare la progettazione e l’implementazione futura del vaccino.